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靶向B细胞治疗为何会失败？NMOSD复发风险研究新解。
视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一组自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统脱髓鞘性疾病[1]。当前NMOSD的疾病修饰治疗选择日益增多，但并非所有患者均能获得理想应答。例如以利妥昔单抗（RTX）和伊奈利珠单抗（INEB）为代表的靶向B细胞单抗虽已被指南推荐用于预防NMOSD复发，但仍有部分患者在达到目标B细胞耗竭阈值后仍会出现复发。在此背景下，如何在启动疾病修饰治疗之初识别与治疗失败相关的临床预测因素，从而为患者制定更有可能获益的个体化治疗方案，成为亟待解决的问题。
近期《
Journal of Neurology》期刊上发表的一项来自中国的多中心回顾性队列研究对这一问题进行了初步探索 [2] ，该研究旨在探讨NMOSD患者在接受B细胞靶向单克隆抗体治疗期间复发的危险因素，希望能尽早识别与B细胞耗竭治疗失败相关的临床预测因素，以此为临床决策提供循证依据。
B细胞耗竭疗法为何会失败？治疗前丛集性发作与EDSS≥6分是关键！
该研究纳入2014年7月~2024年9月在4家中心接受RTX或INEB治疗的NMOSD患者，共101例（14例男性和87例女性），包括47名首发患者（46.5%）和54名复发患者（53.5%），主要初始核心症状为视神经炎（43例，42.6%）和急性脊髓炎（42例，41.6%），AQP4抗体阳性率为 96.0%。患者启动单抗治疗时的平均年龄为49岁（范围10-74岁），在开始单克隆抗体治疗前患者平均经历了2次发作（范围1-19次），中位病程为14.5个月（范围3.5-39.4个月）[2]。
截至2024年9月30日的中位随访时间为21.5个月。结果显示，101例患者中共有17例出现复发，总复发率为16.8%，包括16例接受RTX治疗的患者[其中1例患者接受RTX治疗后10.9个月出现复发，随后转换至萨特利珠单抗治疗的随访8.7个月期间未再复发]，中位复发时间为9.7个月（范围4.3-21.1个月），另1例接受INEB治疗的患者在治疗5.4个月时出现复发，该患者随后转换至萨特利珠单抗治疗且9个月内未再复发。分析治疗后复发相关风险因素时发现，相较治疗前无丛集性发作的患者，有丛集性发作的患者复发风险显著更高（P < 0.001，log-rank检验），同时EDSS评分≥6分的患者复发风险高于EDSS评分<6的患者（P = 0.006，log-rank检验）（图1）[2]。
图1 Kaplan-Meier曲线显示丛集性发作及EDSS评分与B细胞耗竭剂治疗后复发风险相关
此外，单变量Cox比例风险分析还确定了多个与单抗治疗期间复发相关的因素，包括单抗治疗前的疾病病程（HR=1.008, 95%CI 1.002-1.013, P=0.009）、年复发率（HR=2.207, 95%CI 1.350-3.608, P=0.002）、总发作次数（HR=1.161, 95%CI 1.058-1.274, P=0.002）、治疗前2年内发作次数（HR=3.247, 95%CI 2.041-5.165, P<0.001）、治疗前1年内发作次数（HR=2.552, 95%CI 1.537-4.238, P<0.001）、EDSS评分（HR=1.246, 95%CI 1.028-1.511, P=0.025）、EDSS评分≥6（HR=3.889, 95%CI 1.363-11.092, P=0.011）以及复发后启动单抗治疗（HR=4.247, 95%CI 1.220-14.782, P=0.023）。多变量Cox比例风险模型发现包括2年、1年和丛集性发作在内的总发作次数、疾病病程、ARR以及单抗治疗前EDSS评分≥6，均为NMOSD患者为独立的复发预测因素[2]。
亚组分析显示，在17例复发患者中，10名患者在首次给药后复发，3名患者在第二次给药后复发，3名患者在第三次给药后复发，1名患者在第四次给药后复发，其中6例患者复发时CD19+B细胞水平<1%，而此前临床经验及研究常常将外周血中CD19+B细胞水平<1%作为B细胞靶向治疗期间的疗效阈值。进一步分析后发现，相较于CD19+B 细胞水平≥1%的患者，CD19+B细胞水平<1%的患者在单抗治疗前1年具有更高的复发频率（P = 0.015）以及更高的丛集性发作比例（P = 0.035）[2]。该结果提示，仅监测B细胞水平尚不足以预测疗效和指导用药，还需在治疗前综合评估患者疾病活动度，以制定更适宜的个体化治疗方案。分析其病理生理机制，可能与长寿命浆细胞的存在有关，这些细胞表面不表达CD19和CD20，而是富集IL-6R，因此经RTX和INEB治疗后仍可持续产生AQP4抗体以驱动疾病复发[3-5]。
从科学研究走向临床实践：如何优化NMOSD疾病治疗与管理路径？
上述研究结果揭示了丛集性发作和累积残疾程度给NMOSD疾病治疗和管理带来的显著挑战。因此在临床实践中应早期识别和积极治疗丛集性发作，对于在短期内出现多次发作的患者，应考虑尽早启动高效靶向治疗以打破丛集性发作模式，降低后续治疗失败的风险。在本研究中丛集性发作指的是在开始单克隆抗体治疗前一年内发生的两次或更多次临床发作，包括首次发病[2,6]。本研究中EDSS评分≥6分同样是B细胞耗竭治疗效果不佳的独立预测因素，此前研究也将发作时患者EDSS≥6分定义为NMOSD严重发作[7]。对于此类患者，应充分意识到其治疗反应欠佳的风险，因此在早期需要使用更积极的治疗策略或联合治疗方案。对于丛集性发作和高EDSS评分的NMOSD患者，萨特利珠单抗作为一种作用机制不同于B细胞耗竭疗法的靶向生物制剂提供了另一种治疗选择，该药物是一种人源化IgG2抗IL-6R单克隆抗体，以高亲和力全面结合IL-6膜结合受体与可溶性受体，同时经抗体再循环技术改造后可与治疗靶点多次结合，从而精准、高效、持久地阻断IL-6信号通路，从而从外周、血脑/眼屏障到中枢神经系统的各个环节打断NMOSD炎症风暴的发生[5,8,9]。
此前四川大学华西医院报道了一例罕见的在儿童期以急性脑干综合征起病的AQP4抗体阳性NMOSD患者，经传统免疫抑制剂、B细胞耗竭剂RTX治疗均无效并经历“丛集发作期”，引入萨特利珠单抗后复发得以控制，并且激素剂量成功减至5mg/d[10]。
此外，国内外已有多个病例报道了萨特利珠单抗在改善EDSS评分≥6分的NMOSD患者神经功能障碍中的疗效，其中一例来自医学院附属第六人民医院的女性NMOSD患者，脊髓广泛受累，EDSS评分最高时达8.5分，确诊NMOSD后果断启动萨特利珠单抗治疗，运动功能显著恢复，与脊髓损伤相关的小便障碍也明显好转，EDSS评分在三个月内从8.5分降至3分[11]；另一例来自日本的40岁女性NMOSD患者，脊柱MRI显示从延髓到C5长节段大范围病变，经激素冲击及维持治疗约22个月后EDSS仍高达6分，接受抗IL-6R抑制剂治疗8周后EDSS评分成功降至3.5分，并且此后2年多的时间内患者未再复发，且腿部痉挛性瘫痪以及感觉异常的累及范围和严重程度逐渐改善[12]。
因此，对于首发患者，如患者残疾程度严重，为避免后期治疗失败，应尽早使用高效的生物制剂。对于复发患者，上述回顾性研究提示疗效评估不应仅依赖外周血B细胞计数，还需结合患者的既往发作模式和累积性残疾进展进行综合判断，尤其对于治疗前具有高发作频率或严重残疾的高危患者，即使达到B细胞充分耗竭，仍需强化监测并适时调整治疗方案，抗IL-6R抑制剂萨特利珠单抗不失为一种选择。
结语永之胜
本次来自国内的这一最新研究揭示了需重视丛集性发作和累积残疾程度对于NMOSD治疗与长期管理造成的挑战。早期识别此类高危患者并给予个体化的积极干预，或可降低单抗治疗失败风险。同时对B细胞充分耗竭后仍复发的患者，应探索靶向其他免疫通路的治疗策略以实现更优疾病控制。例如全面阻断IL-6信号通路的萨特利珠单抗已在临床实践中显示出对丛集性发作及严重残疾（如EDSS≥6分）NMOSD患者的疗效，可作为治疗选择。此项研究深化了对NMOSD治疗复杂性的理解，为制定个体化治疗方案提供了科学依据，最终旨在改善患者长期预后及生活质量。
曹树刚 教授
安徽医科大学第二附属医院 神经内科
医学博士，副教授，副主任医师，硕士生导师
安徽省医学会神经病学分会青年委员会委员
安徽省医师协会神经内科分会神经免疫学组委员
主要研究方向:神经免疫病(NMOSD、MOGAD、GFAP-A、MG、自免脑等)
参考文献
[1] 中国免疫学会神经免疫学分会,中华医学会神经病学分会神经免疫学组,中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2016,23(3):155-166.
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[3] Hiepe F, Dorner T, Hauser A E, et al. Long-lived autoreactive plasma cells drive persistent autoimmune inflammation [J]. Nat Rev Rheumatol, 2011,7(3):170-178.
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[11] LETM起病EDSS 8.5分，早期启动高效靶向生物制剂3月后实现独立行走. Accessd by：https://mp.weixin.qq.com/s/EnoO17HduL_lKNE9M3vzQw
[12] Nakamagoe K, Tanaka M, Igari K. Cases of aquaporin-4-positive neuromyelitis optica spectrum disorder with successful tapering of prednisolone to less than 3 mg/day after satralizumab administration [J]. Neurol Sci, 2023,44(8):2967-2970.
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